Идеальное лечение тиреотоксикоза должно устранять его первопричину, однако при ДТЗ это невозможно, поскольку до сих пор не разработаны методы коррекции иммунных нарушений, в частности гиперпродукции антител к ТТГ. В настоящее время лечение гипертиреоза при ДТЗ направлено, в первую очередь, на снижение избыточной продукции тиреоидных гормонов путем торможения их синтеза и секреции. К этим препаратам, так называемым, тиреостатикам, относятся тионамиды (метимазол, карбимазол, пропилтиоурацил), йодид (раствор Люголя, насыщенный раствор KJ), йодированные контрастные соединения (йопаноеновая кислота, йоподат натрия), перхлорат калия, глюкокортикоды (табл.1)

Ведущими тиреостатиками являются тионамиды, к которым относятся метимазол (син. тирозол, тиамазол, мерказолил) карбимазол и пропилтиоурацил

Поскольку тионамиды не блокируют транспорт йодида и не тормозят освобождение гормонов из их депо в щитовидной железе, компенсация тиреотоксикоза требует времени и большинстве случаев на это уходит от 2 до 6 недель. Факторами, определяющими скорость восстановления эутиреоидного состояния, являются активность заболевания, исходное содержание тиреоидных гормонов и интертиреоидальные гормональные запасы.

Агранулоцитоз (при количестве гранулоцитов менее 500/мкл) как наиболее опасное осложнение может возникнуть при применении и ММ и ПТУ, но низкая доза ММ безопаснее, чем большие дозы каждого из них. Лица пожилого возраста, вероятно, более чувствительны к данному побочному действию; тем не менее, с агранулоцитозом можно столкнуться в любой возрастной группе. Он может появиться внезапно, но обычно развивается в течение первых 3-4 месяцев после начала терапии. В типичных случаях агранулоцитоз сопровождается лихорадкой и признаками инфекционного заболевания; следовательно, все больные, получающие тионамиды, должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно отмечать такие симптомы, если они возникают. Наряду с быстрой отменой препарата для терапии агранулоцитоза следует назначать антибиотики широкого спектра действия и препараты ростовых факторов, восстанавливающих костномозговое кроветворение. Выздоровление обычно занимает 2-3 недели, но при таком осложнении сообщалось о нескольких летальных исходах. К редким осложнениям относят гепатит, васкулит и волчаночно-подобный синдром, но они также требуют прекращения приема тиреостатика. Намного чаще встречаются легкие побочные проявления: примерно у 1-5% больных. Среди них отмечается зуд, сыпь и реже крапивница. Несмотря на продолжение приема лекарств, эти осложнения могут спонтанно исчезнуть, но на практике требуется замена одного тионамида на другой, хотя вполне вероятна перекрестная реактивность на оба препарата.

Пероральные холецистографические препараты (йопаноевая кислота и йоподат натрия) оказывают двойственных эффект: они вызывают подавление концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови в результате блокады их секреции освобожденным из препарата неорганическим йодидом, а также ингибируют периферическую конверсию Т4 в Т3. Хотя вначале сообщалось об эффективном применении этих йодированных соединений в дозе от 0,5 до 1 грамм в сутки для первичной терапии тиреотоксикоза, теперь доказано, что они имеют ограниченное значение, потому что у йодида отсутствует эффект на синтез тиреоидных гормонов. С другой стороны, в связи с быстрым влиянием на концентрацию Т3 в сыворотке, пероральные холецистографические средства могут применяться с тионамидами для ускорения нормализации тиреоидного статуса.

Тиреостатическую терапию обычно начинают с 20-40 мг/день ММ или 200-400 мг/день ПТУ. Как правило, предпочтение отдается ММ, нежели ПТУ, поскольку ММ является более мощным, быстрее приводит к эутиреоидному состоянию и в умеренных дозах сопровождается лишь минимальным риском агранулоцитоза, по сравнению с ПТУ. Изредка необходимы дозы ММ более 40 мг/день, если вообще необходимы. С другой стороны, меньшие дозы (10-20 мг/день) могут быть достаточными для достижения эутиреоза, однако на фоне более длительного приема. С момента достижения эутиреоза, через 4-6 недель от начала лечения существуют два стратегических подхода в последующей терапии: 1) последовательно снижение дозы тионамида до минимального количества, поддерживающей эутиреоз; 2) использование фиксированной (достаточно большой) дозы антитиреоидного препарата в комбинации с L-Т4 для профилактики ятрогенного гипотиреоза. Целесообразность выбора последней тактики основана на предполагаемом иммуносупрессивном действии ММ и на работах, свидетельствующих о большей частоте ремиссии у больных с ДТЗ, лечившимися большими дозами тионамидов (60 мг в сравнении с 15 мг в сутки) Сообщалось также об очень высокой частоте ремиссии у больных в Японии, получавших в течение шести месяцев ММ, а затем один год – комбинацию ММ и L-4 и последующие три года – монотерапию L-Т4. Однако эти результаты не были воспроизведены в последующих исследованиях. Несмотря на преимущества, приписываемые режиму комбинации тионамидов и L-Т4, мы придерживаемся стратегии подбора дозы ММ (или ПТУ), необходимой для поддержания эутиреоза. Это связано с нижеприведенными аргументами, полученными в ходе недавнего проспективного рандомизированного испытания малых доз ММ (й0 мг/день) в сравнении с большими (40 мг/день) Данной работой установлено: 1) аналогичное снижение антител к рецептору ТТГ у больных, получавших лечение как малыми, так и большими дозами ММ; 2) почти идентичная частота рецидивов в течение1 года в течение 1 года после 12 месячного курса лечения в обеих группах; 3) почти совпадающая частота рецидивов у больных, получавших как менее, так и более 50 мкг L-Т4/день для поддержания эутиреоза в комбинации с фиксированной дозой ММ; 4) повышенная частота побочных реакция на фоне ММ в дозе 40 мг/день.

Одним из факторов, отражающих вероятность ремиссии после терапии тиреостатическими препаратами, является продолжительность лечения. Про коротком антитиреоидном курсе (3-6 мес.) долговременная ремиссия развивается примерно у 25% больных, тогда как при лечении от 18 до 24 мес. и более эта доля увеличивается. Однако определенная часть больных не может быть компенсирована даже при длительности курса терапии тионамидами дольше 8 лет. По этой причине мы продолжаем назначать антитиреоидные средства в течение 18 мес., после чего больной должен регулярно подвергаться повторным обследованиям с тем, чтобы определить рациональную длительность терапии тионамидами, полезно использовать критерии или пробы для прогнозирования исхода терапии в случае прекращения лечения. В качестве предикторов ремиссии или рецидива после завершения терапии тионамидами предложено оценивать размеры зоба на фоне приема тиреостатиков, захват 99m-Tc на супрессивной пробе с Т3, результаты пробы с TRH, HLA-типирование на антиген DR3, индекс Т3/Т4, антитела к рецептору ТТГ или антитела к тиреоидной пероксидазе, концентрации в сыворотке крови Тr, эхогенность щитовидной железы при ультразвуковом сканировании, циркулирующие активированные Т-клетки. Однако ни один из тестов или их комбинация не обладают требуемой чувствительностью и специфичностью для использования у конкретного больного. По нашему мнению, отличительными чертами, указывающими на возможность возникновения рецидива гипертиреоза после лечения, являются: 1) наличие большого зоба, не уменьшающегося или даже увеличивающегося в размерах на фоне антитиреодной терапии; 2) сохраняющаяся высокой величина индекса Т3/Т4; 3) потребность в назначении умеренно высоких доз тионамидов для поддержания эутиреоза; 4) отсутствие снижения уровня тиреостимулирующих антител в крови. Положительный результат исследования на содержание тиреостимулирующих антител (ТСА) позволяет почти с полной уверенностью предсказать развитие в будущем рецидива после отмены тионамидов. Однако даже если ТСА исчезают, все же существует 20-50% вероятность рецидива гипертиреоза.

Средством выбора при лечении беременной с тиреотоксикозом являются препараты тионамидов. Терапия радиойодом во время беременности противопоказана, а показания к оперативному вмешательству ограничиваются особыми случаями. Клиническое улучшение наступает после первой недели лечения тионамидами, а эутиреоидное состояние развивается через 4-6 недель от начала терапии. Как ПТУ, так и ММ проникают через плаценту и при использовании в избыточных дозах могут приводить к гипотиреозу и зобу у плода и новорожденного. Поскольку ПТУ менее растворим в жирах и большей степени связывается с белками, его трансплацентарный перенос менее выражен, поэтому во время беременности применение этого препарата многими считается более предпочтительным, главным образом, в Соединенных Штатах. Однако по данным других исследований между ПТУ и ММ не обнаружено различий степени подавления тиреоидной функции плода. Мы придерживаемся точки зрения, что врач должен применять во время беременность тот препарат (ПТУ или ММ), который ему привычен. Избранное им лекарство должно назначаться в минимально допустимой дозе (но поддерживающая доза не должна превышать 10 мг/день для ММ и 100 мг/день для ПТУ), которая позволила поддерживать уровни свободного Т4 и свободного Т3 в крови у беременной на верхней границе нормы. В целом, это обеспечит эутиреодное состояние плода, потому что при анализе пуповинной крови установлена корреляция между содержанием свободного Т4 в материнской крови концентрацией свободного Т4 в крови у плода. В связи с физиологическими сдвигами в секреции ТТГ, наблюдаемыми в различных сроках гестационного периода, содержание ТТГ в сыворотке не является ненадежным показателем для оценки адекватности терапии. В любо случае, повышенный уровень ТТГ указывает на избыточность дозы тионамидов и требует незамедлительной коррекции. В связи с хорошо известным иммуносупрессивным влиянием беременности, при болезни Грейвса может встречаться неполная и временная ремиссия. В соответствии с этим, компенсации гипертиреоза на фоне беременности можно добиться, применяя относительно небольшую дозу тионамидов, и затем поддерживать ее минимальными количествами этих лекарственных средств. Нередко эти антитиреоидные препараты могут даже отменяться в последние несколько месяцев беременности. С другой стороны, гипертиреоз часто рецидивирует в послеродовом периоде. На фоне беременности противопоказан режим «блокады замещения» большими дозами тионамидов в сочетании с заместительной терапией L-Т4, из-за того, что L-Т4 обеспечивает эутиреоз только у матери, а у плода может развиться гипотиреоз. Также в связи с риском развития гипотиреоза и зоба у плода необходимо избегать назначения йодидов ввиду возможности развития феномена Вольф-Чайкова. Получающая тиреостатики кормящая мать может с грудным молоком передавать их своему ребенку, причем в большей степени не ПТУ, а ММ. Низкие дозы тионамидов, до 15 мг ММ и до 150 мг ПТУ, назначаемые матери на фоне вскармливания грудью, не отражаются на функции щитовидной железы младенца. В таких ситуациях грудное кормление можно разрешить при условии мониторинга за тиреоидным статусом ребенка.

Хирургическое лечение показано только в исключительных случаях при плохих результатах лечения. Тяжелой лекарственной аллергии, очень большом зобе, сочетании со злокачественным процессом в щитовидной железе или при необходимости использования для поддержания эутиреоза больных доз тионамидов. Наиболее безопасным сроком для выполнения тиреоидэктомии является второй триместр. Осложнения после операции, такие как парез голосовых связок, во время беременности крайне нежелательны и трудно подаются терапии. В послеоперационном периоде может возникнуть необходимость продления лечения L-тироксином.

Вопрос о подходах к лечению гипертиреоза у женщин детородного возраста, планирующих повторную беременность, по-прежнему вызывает полемику. Если антитиреоидные препараты уже применялись когда-то по поводу гипертиреоза, и на фоне из малых доз сохранялся эутиреоз, то беременность можно разрешить. Однако такой режим требует понимания и сотрудничества со стороны больной. Другой вариант состоит в предшествующем лечении радиойодом, поскольку не существует доказательств, свидетельствующих о взаимосвязи между терапией гипертиреоза 131-I и врожденными аномалиями у потомства. Мы позволяем беременеть один год спустя после лечения радиойодом при условии нормализации функции щитовидной железы. Другие авторы отстаивают субтотальную тиреоидэктомию из-за более быстрого наступления после ее проведения эутиреоидного состояния.

Неонатальный тиреотоксикоз может возникать в связи с ДТЗ у матери, при которой возможен трансплацентарный перенос ТСА. При неонатальном тиреотоксикозе требуется немедленное и энергичное лечение тионамидами. ММ (0,5-1,0 мг/кг/день) либо ПТУ (5-10 мг/кг/день) необходимо вводить через каждые 8 часов. Для замедления частоты сердечных сокращений и уменьшения гиперактивности возможно подключение пропранолола. Дополнительно к лечению тионамидами назначают йод (1 капля раствора Люголя, эквивалентная 8 мг йода каждые 8 часов) с целью торможения освобождения ранее синтезированных тиреоидных гормонов. Сообщалось об альтернативном способе монотерапии иподатом натрия в дозе 0-,5 г каждые 3 дня, для быстрой нормализации содержания т; и Т3 в сыворотке крови новорожденных с тиреотоксикозом. При тяжелом состоянии младенцев в качестве главного поддерживающего средства и блокады конверсии Т4 в Т3 возможно присоединение глюкокортикоидов.

Тиреотоксикоз может наблюдаться и на этапе внутриутробной жизни в основном, когда в сыворотке крови матери обнаруживаются высокие уровни ТСА. Тиреотоксикоз плода можно заподозрить в сроке после 22 недели гестации при частоте более 160 сердечных сокращений в минуту. В такой ситуации лечение тиреотоксикоза внутриутробно может осуществляться назначением антитиреоидных препаратов будущей матери. Дозу тионамидов корригируют до установления частоты сердечных сокращений у плода на уровне около 140 ударов в минуту.

ДТЗ представляет собой основную причину тиреотоксикоза у детей и подростков. Пик заболеваемости в этой возрастной группе приходится на 11-15 лет, но патология может наблюдаться даже у детей, не достигших 5 лет. Тиреостатические средства, радиойод и операция с успехом применялись даже у детей, но, как и другие специалисты, мы отдаем предпочтение тионамидам – способу первого выбора лечения в этом возрасте. Доказана эффективность и безопасность для детей радиойода, но еще предстоит установить его отсроченные эффекты в отношении радиационного онтогенеза и повреждения гонад.

Лечение тионамидами проводится длительно, на протяжении 3-4 лет для того, чтобы попытаться обеспечить стабильную ремиссию. Сообщается, что это удается у 34-64% детей, при более продолжительной терапии отмечена еще более высокая частота ремиссии. Длительные курсы лечения подразумевают надежный медицинский контроль, так как в этой возрастной группе отношение больных (и членов их семей) к терапии может быть недостаточно сознательным. Указанием на отсутствие достижения иммунологической ремиссии на фоне терапии являются положительные результаты тестирования на ТСФ, что является поводом для продолжения приема антитиреоидных препараторов. Рецидивы гипертиреоза подлежат назначению тионамидов. На практике мы прилагаем усилия к обеспечению контроля на тиреотоксикозом с помощью тиреостатических средств вплоть до завершения физического развития и полового созревания, то есть до 18-19 лет. С этого этапа осуществляется стратегия лечения, обсуждавшаяся выше для взрослых.

Тиреоидэктомия у детей и подростков выполняется редко в связи со стойкими осложнениями, которые в этой возрастной группе встречаются относительно чаще и имеют серьезные последствия (гипопаратиреоз) на развития ребенка. У детей так же более часто, чем у взрослых, после субтотальной тиреоидэктомии наблюдается рецидивы гипертиреоза. Тем не менее, зоб очень больших размеров либо недостаточная ответная реакция на тиреостатики могут свидетельствовать о необходимости хирургического лечения.

Оперативное вмешательство на щитовидной железе у детей и подростков, так как и у взрослых требует аккуратной медицинской подготовки и опытного хирурга. У детей не являются редкостью тяжелые побочные эффекты тионамидов. В подобных случаях, как и при наличии сочетанной кардиальной патологии или серьезных нетиреоидных заболеваний, мы считаем радикальным лечение радиойодом. Подобно взрослым, частым исходом применения радиойода или операции является гипотиреоз. Незамедлительная заместительная терапия L-Т4 в этой возрастной группе обязательна, даже если ТТГ в сыворотке крови повышен незначительно. Независимо от того, какой вариант лечения тиреотоксикоза избирается, дети и подростки нуждаются в длительном наблюдении, преследующем быстрое распознавание рецидива заболевания или развития гипотиреоза.

Большие трудности для врача вызывает частое сочетание тиреотоксикоза у пожилых с патологией сердца. Для быстрого установления контроля над заболеванием, устранения рецидивов в будущем и для предупреждения дополнительных осложнений со стороны сердца, показано терапевтическое вмешательство. В соответствии с этим лечебных план включает: 1) скорейшее восстановление эутиреоза с помощью тиреостатических препаратов; 2) быструю элиминацию симптомом тиреотоксикоза путем назначения антагонистов бета-адренорецепторов; 3) завершающее устранение гипертиреоза с применением высоких доз радиойода, которое предпочтительнее операции; 4) защита сердца от возможного транзиторного тиреотоксикоза, вызванного радиойодом, бета-адреноблокаторами и/или дексаметазоном; 5) возврат к тионамидам через 2 недели после лечения радиойодом для контроля над тиреотоксикозом в ожидании развития полного эффекта радиойода; 6) жесткий мониторинг тиреоидного статуса в последующие 12 мес.; 7) осторожное продолжение приема антитиреоидных лекарств до их полной отмены. Гипотиреоз, который у этих больных является желательным исходом, необходимо компенсировать настолько минимальным количеством L-Т4, чтобы его было достаточно для обеспечения нормального уровня ТТГ в сыворотке.

Тиреотоксический криз является тревожным осложнением гипертиреоза, которое характеризуется манифестацией тяжелого гиперметаболического синдрома, включающего лихорадку, тахиаритмию, возбуждение, беспокойство, тремор и профузное потоотделение. Кардинальным проявлением часто сопутствует застойная недостаточность кровообращения, а при прогрессировании состояния могут проследовать ступор, кома и сосудистый коллапс, приводящие больного к смерти. Тиреотоксический криз развивается у больных с предшествовавшим тиреотоксикозом, который не был распознан или по поводу которого не проводилось адекватного лечения, а провоцирующий фактор вывал внезапное освобождение большого количества запасенных тиреоидных гормонов в кровь. До введения в практику тиреостатиков, наиболее частыми причинами тиреотоксического криза были операция на щитовидной железе и терапия радиойодом. Среди других факторов, которые могут провоцировать тиреотоксический криз – инфекции, травмы, хирургический стресс, метаболические расстройства, легочные или сердечно-сосудистые заболевания. Сообщалось о случаях тиреотоксического криза вследствие тайного приема больших доз тиреоидных гормонов.

В настоящее время ранняя диагностика и эффективная терапия гипертиреоза, а также адекватная подготовка пациентов к хирургическому или радиоизотопному лечению привели к тому, что тиреотоксический криз стал редким явлением. Однако не исключены менее тяжелые формы тиреотоксического криза, которые относятся к ургентным состояниям и требуют быстрого распознавания и адекватной помощи. Рекомендации по терапии сводятся к следующему:

1) специфическому лечению основного нетиреоидного заболевания, включая по показаниям назначения дигоксина, диуретиков, антибиотиков и внутривенное возмещение жидкости;

2) снижение температуры тела (охлаждение) путем влажным обертываний и/или введения фармакологических средств, таких как ацетаминофенон, хлопромазин или меперидин

3) торможение синтеза и освобождения тиреоидных гормонов тионамидами (ММ, ПТУ), йодида (раствор Люголя, НРЙК, йодид натрия внутривенно) или йодированных контрастных соединений (йопаноевая кислота, иподат натрия)

4) торможение периферической конверсии Т4 в Т3 глюкокортикоидами, йодированными контрастными соединениями или ПТУ

5) блокаде периферических эффектов тиреоидных гормонов антагонистами бета-адренорецепторов (пропранолол, метепролол, атенолол, бисопролол);

6) выведению избытка тиреоидных гормонов из циркуляции путем плазмафереза, перитонеального диализа, экстракорпоральной перфузии или плазмаперфузии (на ионообменной смоле или активированном угле). Все лекарственные препараты должны применяться в максимальной дозировке. Больные нуждаются в постоянном ЭКГ мониторинге и в обеспечении системой для внутривенного вливания жидкости и медикаментов. Прочие препараты должны вводиться через назогастральный зонд.

Наш протокол лечения больных с тиреотоксикозом и тиреотоксическим кризом включает: метимазол 40 мг через каждые 12 часов, раствор Люголя по 20 капель перорально через каждые 6 часов, пропранолол 40 мг перорально через каждые 4 часа, дексаметазон 2 мг внутривенно через каждые 6 часов. При улучшении общего состояния дозы могут быть значительно снижены. Если больное не отвечает на такую терапию, либо имеющиеся симптомы указывают на крайне тяжелое состояние, то возникает необходимость прямого удаления тиреоидных гормонов из циркуляции. Наш опыт свидетельствует, что для достижения этой цели наиболее эффективен плазмаферез. Плазмаферез необходимо проводить в случаях тиреотоксического криза, вызванного введение длительно действующих йодистых соединений